С самого детства Питер Паркер рос без родителей. Заботу о мальчике взяли на себя дядя Бен и тётя Мэй. Годы шли, Питер учился в школе, старался быть прилежным учеником, но часто становился мишенью для насмешек и издевательств со стороны одноклассников. Его тихую симпатию вызывала Гвен Стэйси, девочка из его класса, которая, как оказалось, тоже питала к нему нежные чувства.
Всё изменил один случай. Во время экскурсии Питера укусил паук, подвергшийся генетическим изменениям. Это событие подарило ему удивительные силы: невероятную ловкость, способность прилипать к поверхностям и обострённое «паучье чутьё». Но даже обретя такие возможности, он не мог перестать думать о тайне исчезновения своих родителей.
Позже Питер знакомится с Куртом Коннорсом, учёным-генетиком, который много лет назад тесно сотрудничал с его отцом. Вместе они работали над революционной сывороткой регенерации, способной восстанавливать утраченные ткани. Коннорс, потерявший правую руку, мечтал завершить исследования. Питер, используя свои выдающиеся способности, помогает ему довести формулу до ума.
Одержимый желанием вернуть себе конечность, Коннорс решается на отчаянный шаг — вводит экспериментальный состав себе. Результат оказывается ужасающим: учёный превращается в чудовищного Ящера, существо, движимое яростью и животными инстинктами.
Питер чувствует на себе груз ответственности за случившееся. Эта вина становится толчком к переменам. Он создаёт себе особый костюм, скрывающий лицо, и выходит на улицы города как загадочный защитник — Человек-паук. Преступный мир Нью-Йорка вскоре узнаёт, каково это — иметь дело с ловким и сильным противником, который появляется из ниоткуда. А сам Питер, балансируя между двумя жизнями, ведёт не только борьбу с нарушителями закона, но и личную миссию — найти способ остановить монстра, в которого превратился его отец.